Исследование физико-химических свойств новых противовирусных веществ - ароматических гетероциклических нитросоединений, с целью создания новых методов количественного определения основного вещества в субстанциях и лекарственных формах

Проект: Проект-Грант

Сведения о проекте

Описание

Проект направлен на развитие исследований в области одной из актуальных задач медицинской химии – синтез ароматических гетероциклических нитросоединений из ряда нитроазаиндолизинов, являющихся основными действующими веществами препаратов нового поколения противовирусного, антисептического, противоонкологического действия, а также необходимые для дофаминергической терапии (болезнь Паркинсона), нейропротективной терапии (болезнь Альцгеймера); получение новых знаний о физико-химических, в том числе, окислительно-восстановительных свойствах синтезированных веществ; установление возможных механизмов действия препаратов и создание на основе результатов исследований нового вольтамперометрического метода количественного определения основного вещества в субстанциях и лекарственных формах.
Известен ряд ароматических гетероциклических нитросоединений (производные азагетероциклов и соединения семейства азолоазинов), проявляющих по результатам скрининга противовирусную, антисептическую, противоонкологическую активность. С другой стороны, является актуальным поиск и создание средств, воздействующих на рецепторы аденозина, обусловленный связью повышенной экспрессии этих рецепторов при протекании некоторых заболеваний. Так, пуринэргические рецепторы , ответственные за регуляцию клеточных функций, играют ключевую роль в возникновении и развитии различных тяжелых неизлечимых заболеваний: болезней Альцгеймера, Паркинсона, астмы, рака, сердечно-сосудистых заболеваний и проч. Лекарственные соединения – эффекторы данного типа рецепторов (AR) – еще не созданы, однако действие таких эффекторов на человеке и животных показывает, что взаимосвязь действия соединений в отношении аденозиновых рецепторов на биохимическом уровне и биологическая активность на уровне организма существует.
Некоторое подобие электрохимических и биологических реакций позволяет предположить, что механизмы реакций окисления/восстановления, происходящих на электроде и в клетках живого организма, могут протекать по схожим принципам. Естественно предположить, что биохимическая активность синтезируемых молекул может быть связана, например, с восстановлением нитрогруппы. Использование высокочувствительных, экспрессных и точных электрохимических методов исследования (ЭМИ), метода электронно-парамагнитного резонанса позволяет изучить характер протекания быстрых ОВ процессов, в том числе сопровождаемых появлением радикальных интермедиатов. Поэтому для исследования биологически активных молекул будут использованы, в том числе, электрохимические, методы, позволяющие реализовать реакции окисления/восстановления соединений в «мягких» условиях, т.е. приближенных к организму человека. Получение новых знаний о физико-химических свойствах лекарственных соединений, в том числе, окислительно-восстановительных, помогут не только понять возможные метаболизмы протекания редокс процессов, оценить их фармакологическую активность, но и развивать подходы по созданию новых методов количественного определения изучаемых препаратов.
Целью проекта является синтез, исследование и получение новых знаний о физико-химических, в том числе, окислительно-восстановительных, свойствах эффекторов аденозиновых рецепторов (AR), а именно азаиндолизинов – азолоазинов, содержащих мостиковый N-атом, в том числе би- и трициклические структуры, такие как ZM-241385, NECA, CGS21680 и UK-432097, содержащих азаиндолизиновую структуру, являющихся основными действующими веществами препаратов нового поколения при терапии болезней Альцгеймера, Паркинсона, астмы, рака, сердечно-сосудистых заболеваний и проч. Установление возможных механизмов действия препаратов и создание на основе результатов исследований нового вольтамперометрического метода количественного определения основного вещества в субстанциях и лекарственных формах.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
- создание расчетной базы соединений, перспективных для разработки и исследования с точки зрения влияния на пуринэргичекие рецепторы и, зависящие от них, нейро-дегенеративные заболевания;
- разработка методов синтеза наиболее актуальных нитроазаиндолизинов и необходимых для их создания нитросинтонов;
- проведение биологических испытаний полученных соединений в отношении ингибирования пуринэргичеких рецепторов;
- исследование электрохимической активности синтезированных препаратов методом циклической вольтамперометрии, хроноамперометрии;
- установление принадлежности реакционной способности фрагментам молекул;
- изучение процессов переноса электронов в электрохимической цепи трансдьюсер – раствор, содержащий основное действующее вещество лекарственного средства (ЛС), методами циклической вольтамперометрии;
- исследование реакционной способности в условиях «мягкого» и «жесткого» окисления/восстановления в протонных и апротонных средах;
- изучение кинетики электропревращения синтезированных азаиндолизинов – азолоазинов, содержащих мостиковый N-атом, в том числе би- и трициклических структур, аналогов ZM-241385, NECA, CGS21680 и UK-432097, содержащих азаиндолизиновую структуру методами циклической вольтамперометрии, хроноамперометрии и с использованием вращающего дискового электрода: расчет числа электронов, участвующих в реакции, установление лимитирующей стадии, констант скорости;
- исследование образования интермедиата и определение его структуры с использованием вольтамперометрии и ЭПР;
- исследование реакционной способности синтезированных препаратов в зависимости от рН;
- исследование и выбор условий для электрохимического синтеза предполагаемых метаболитов (интермедиатов) синтезированных препаратов;
- на основе проведенных исследований осуществить выбор сигналообразующей реакции и условий для формирования аналитического сигнала: режимов поляризации электрода в процессе концентрирования и электропревращения определяемого вещества, влияние природы и концентрации фонового электролита, типа токопроводящего трансдьюсера;
разработать технологию получения оригинальных толстопленочных модифицированных электродов методом трафаретной печати;
- разработать подробный алгоритм процедуры анализа субстанции и готовой формы лекарственного вещества;
- выполнить процедуру валидации разработанных методик анализа.
СтатусЗавершено
Действительная дата начала/окончания01/01/201731/12/2019

ГРНТИ

  • 31.15.15 Исследования строения и свойств молекул и химической связи

Тип источника финансирования (РФФИ, РНФ, Х/Д, Гранты и т.д.)

  • РНФ

Площадка НИЧ УрФУ, где ведется данный грант (НИЧ Куйбышева, НИЧ Мира)

  • НИЧ Мира

Результат исследований

  • 8 Статья
  • 2 Обзорная статья
  • 1 Материалы конференции
  • Crystal Structure of Medicinal Product Triazavirin

    Voinkov, E. K., Drokin, R. A., Ulomskiy, E. N., Slepukhin, P. A., Rusinov, V. L. & Chupakhin, O. N., 1 дек 2019, В : Journal of Chemical Crystallography. 49, 4, стр. 213-218 6 стр.

    Результат исследований: Вклад в журналСтатья

  • Cyanmorpholinoethylene in the synthesis of relevant azoloazines

    Fedotov, V. V., Savateev, K. V., Maltsev, M. A., Ulomsky, E. N. & Rusinov, V. L., 11 янв 2019, Modern Synthetic Methodologies for Creating Drugs and Functional Materials, MOSM 2018: Proceedings of the II International. Santra, S., Zyryanov, G. V. & Sadieva, L. K. (ред.). American Institute of Physics Inc., Том 2063. 040015

    Результат исследований: Глава в книге, отчете, сборнике статейМатериалы конференции